Ongezond eten vergroot echt de kans op leverkanker: er gebeurt iets vreemds in levercellen na een vette hap

Af en toe een vette hamburger en een frietje mayo moet kunnen, maar maak er geen gewoonte van. Nieuw Amerikaans onderzoek laat namelijk zien dat een vetrijk dieet een desastreuze impact heeft op je levercellen. Ze vallen terug in een toestand die hen op korte termijn helpt overleven, maar op lange termijn gevaarlijk dicht bij kanker brengt.

We weten al langer dat een vetrijk dieet slecht is voor de lever. Maar tot nu toe was het een raadsel hoe vet eten precies bijdraagt aan leverkanker. Een nieuwe studie van het Massachusetts Institute of Technology (MIT), dat deze week is gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Cell, legt nu tot in detail uit wat er op celniveau misgaat. De kern van het probleem is dat levercellen, die langdurig worden blootgesteld aan een overdosis vet, hun volwassen identiteit overboord gooien. Ze keren terug naar een onrijpe, bijna stamcelachtige toestand. Dat helpt hen tijdelijk te overleven in een vijandige omgeving, maar maakt ze tegelijk veel vatbaarder voor kankerverwekkende mutaties.

Overleven ten koste van veiligheid

“Als cellen steeds opnieuw met stress te maken krijgen, zoals bij een vetrijk dieet, gaan ze dingen doen die hen helpen te overleven”, zegt hoofdonderzoeker Alex K. Shalek van MIT. “Maar dat proces heeft een prijs. Hun gevoeligheid voor tumorvorming wordt een stuk groter.” De lever staat bij een vetrijk dieet continu onder druk. Vet hoopt zich op, ontstekingen ontstaan en het orgaan moet harder werken om zijn functies te behouden. Het team heeft nu uitgevogeld dat levercellen hierop reageren door genen aan te zetten die celdood remmen en celdeling stimuleren. Tegelijkertijd schakelen ze juist genen uit die nodig zijn voor hun normale taken, zoals stofwisseling en eiwitproductie.

Verlies van identiteit

De onderzoekers kwamen tot deze inzichten door te experimenteren op muizen in het lab. Ze voedden de kleine zoogdieren langdurig met een vetrijk dieet en volgden stap voor stap wat er in hun levercellen gebeurde met behulp van geavanceerde single-cell RNA-sequencing. Zo konden ze precies zien welke genen aan en uit gingen naarmate de leverziekte verergerde: van ontsteking, via littekenvorming, tot uiteindelijk kanker. “In feite vindt er een ruil plaats”, zegt onderzoeker Constantine Tzouanas. “De cel kiest wat voor zichzelf het beste is om te overleven, maar dat gaat ten koste van wat het weefsel als geheel nodig heeft.” Uiteindelijk ontwikkelden bijna alle muizen op het vette dieet uiteindelijk leverkanker, een schokkende constatering.

Onvolwassen cellen zijn kankergevoeliger

Waarom is die onvolwassen toestand eigenlijk zo riskant? Volgens de onderzoekers staan deze cellen al ‘half in de kankerstand’. In deze levercellen zijn veel van de genen actief die tumoren nodig hebben om uit te groeien tot een levensgevaarlijke ziekte. “Deze cellen hebben hun volwassen identiteit al losgelaten”, legt Tzouanas uit. “Op het moment dat ze een verkeerde mutatie oppikken, gaat het snel. Ze hebben al een flinke voorsprong op de klassieke kenmerken van kanker.”

Mogelijke aanknopingspunten voor medicijnen

Maar er is ook goed nieuws: het team ontdekte welke genen deze gevaarlijke terugval aansturen. En dat geeft mogelijkheden voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen. Zo is een van de betrokken genen, de schildklierhormoonreceptor, al het doelwit van een recent goedgekeurd medicijn tegen een ernstige vorm van leververvetting (MASH-fibrose). Andere aangrijpingspunten, zoals het enzym HMGCS2 en de transcriptiefactor SOX4, worden nu verder onderzocht. SOX4 is daarbij extra interessant: dit gen is normaal gesproken alleen actief tijdens de foetale ontwikkeling, niet in volwassen levercellen. Dat het hier opeens opduikt, laat zien hoe ver de cellen terugvallen in hun ontwikkeling.

Ook bij mensen zichtbaar

Om te controleren of dit mechanisme ook bij mensen speelt, analyseerden de onderzoekers leverweefsel van patiënten in verschillende stadia van leverziekte. Het patroon bleek opvallend vergelijkbaar met dat bij muizen: genen voor normale leverfunctie namen af, terwijl onvolwassen genen juist in aantal toenamen. Sterker nog: op basis van deze genexpressie konden de onderzoekers voorspellen hoe lang de patiënten na het ontstaan van kanker nog konden overleven. “Patiënten waarbij deze overlevingsgenen erg actief waren, hadden een beduidend slechtere prognose”, zegt Tzouanas.

Schade herstellen?

Bij muizen duurde het ongeveer een jaar vanaf de start van het vetdieet tot het ontstaan van kanker. Bij mensen kan dat volgens de onderzoekers makkelijk twintig jaar duren, afhankelijk van dieet, alcoholgebruik en andere factoren zoals virusinfecties. De volgende stap is om uit te zoeken of de leverschade omkeerbaar is. Wat gebeurt er als mensen teruggaan naar een gezonder dieet? Of als ze afvalmedicijnen gebruiken, zoals Ozempic? En kan nieuwe medicatie voorkomen dat levercellen überhaupt deze gevaarlijke weg inslaan? “Nu we beter begrijpen wat er biologisch misgaat, hebben we eindelijk een aantal nieuwe aanknopingspunten”, zegt Shalek. “We gaan dit verder onderzoeken en hopelijk kunnen we dit snel inzetten om de vooruitzichten van leverpatiënten fors te verbeteren.”