AI-model PDGrapher zoekt manieren om zieke cellen te genezen

Onderzoekers van Harvard Medical School presenteren PDGrapher: een nieuw AI-model dat in kaart brengt welke genen en behandelmethoden een zieke cel kunnen genezen. In plaats van één eiwit of één middel tegelijk te testen bepaalt PDGrapher welke combinatie de meeste kans maakt.

Wetenschapper Marinka Zitnik heeft meegewerkt aan het onderzoek. Volgens Zitnik lijkt traditionele geneesmiddelontwikkeling vaak op het proeven van talloze gerechten in de hoop dat er één perfect smaakt. Dat werkt, maar is vaak traag en kan tekortschieten bij ziekten die worden aangejaagd door meerdere bronnen tegelijkertijd. Denk bijvoorbeeld aan kanker, waar het remmen van één eiwit soms onvoldoende is.

PDGrapher draait de aanpak om: het begint bij het gewenste eindpunt (gezond celgedrag) en rekent vervolgens terug wat er in de cel moet veranderen om het gewenste resultaat te bereiken. Zitnik legt uit: “PDGrapher test niet elk mogelijk recept. In plaats daarvan focust het op de vraag:”wat heb ik nodig om deze smakeloze maaltijd te verbeteren?”” Het onderzoek, inmiddels gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering, suggereert dat dit de zoektocht naar nieuwe medicijnen kan versnellen.

Graph Neural Network
Onder de motorkap is PDGrapher een zogeheten ‘graph neural network’: een AI-model dat niet naar losse datapunten kijkt, maar naar de onderlinge verbindingen en effecten. In het geval van PDGrapher betreft dat vooral de relaties tussen genen, eiwitten en signaalpaden. Het model leert van datasets waarin cellen vóór en na een behandeling zijn gemeten. Zo ontdekt het welke genen — als je ze uitzet of juist niet — de cel weer gezond kunnen maken. PDGrapher simuleert hierbij verschillende ingrepen, weegt de kettingreacties af in het netwerk en geeft vervolgens aan welke veranderingen (alleen of in combinatie) het meest waarschijnlijk de ziekteprocessen corrigeren.

Datasets
Voor het onderzoek werd PDGrapher getraind met zulke datasets. Daarna was het tijd voor de AI om zich te bewijzen: het hulpmiddel werd losgelaten op 19 datasets betaande uit 11 kankertypen en moest vervolgens vertellen hoe verschillende kankertypen het beste te genezen waren. PDGrapher herontdekte hierbij behandelingen die tijdens de training bewust waren weggelaten. Dit wijst erop dat het niet simpelweg antwoorden herhaalt, maar oorzakelijke patronen oppikt.

Het model wees bovendien extra kandidaten aan die met recent gepubliceerd bewijs stroken. Zo kwam KDR (VEGFR2) bovendrijven als target bij niet-kleincellige longkanker, in lijn met klinische data. Ook identificeerde het TOP2A — een enzym dat al door goedgekeurde chemotherapieën wordt behandeld — als doelwit in bepaalde tumoren, passend bij recente aanwijzingen dat remming van TOP2A de uitzaaiing bij niet-kleincellige longkanker kan afremmen. In vergelijking met andere AI-oplossingen rangschikte PDGrapher de juiste therapeutische doelen tot 35 procent hoger en leverde het tot 25 keer sneller resultaten.

Plattegrond
Volgens de onderzoeker biedt PDGrapher hoop, omdat deze zich richt op het genezen van de zieke cellen zelf. In plaats van eindeloos veel verbindingen of middelen af te lopen, zoekt PDGrapher meteen naar de plekken in het netwerk waar ingrijpen het meeste effect heeft. Dat kan het ontwerpen en testen van nieuwe geneesmiddelen efficiënter maken, ineffectieve opties voorkomen en combinatietherapieën beter onderbouwen. Juist bij complexe aandoeningen, waar meerdere routes samenwerken of elkaar afwisselen, kan een gecombineerde aanpak helpen om behandelingen robuuster te maken. Op termijn zou PDGrapher zelfs mogelijk kunnen meedenken over gepersonaliseerde behandelmethoden.

Voor hun vervolgonderzoek testen de onderzoekers de tool nu uit op hersenziektes zoals Parkinson en Alzheimer. Volgens het team is het uiteindelijke doel een ‘plattegrond’ van manieren om ziekten op cellulair niveau om te keren — een kaart die zowel de ontwikkeling van medicijnen als het begrip van de onderliggende biologie kan versnellen.