Tegen de dodelijkste kanker wordt heel voorzichtig vooruitgang geboekt

7 uren geleden 1

„Wanneer je naar de overlevingscijfers kijkt, zie je dat alvleesklierkanker het slechtst scoort van alle kankers”, zegt hoogleraar en chirurg Marc Besselink in zijn kantoor in het Amsterdam UMC. Hij laat een veelzeggende grafiek zien. Bovenaan, met de hoogste vijfjaarsoverleving, staan prostaatkanker en schildklierkanker. In de jaren 70 was de prognose voor deze kankers al relatief gunstig, maar sindsdien is dankzij nieuwe behandelmethoden de overleving gestegen tot 98 procent. Alvleesklierkanker staat daarentegen helemaal onderaan – vlak onder long- en leverkanker – met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 8 procent. Dat is slechts een magere 6 procentpunten meer dan vier decennia geleden.

In de behandelkamers van chirurgen als Besselink vertaalt deze statistiek zich naar veel moeilijke gesprekken. De meeste patiënten komen de kliniek binnen met klachten zoals pijn in de bovenbuik, weinig trek en onverklaarbaar gewichtsverlies. Het zijn generieke symptomen die ook door tal van andere ziektes veroorzaakt kunnen worden, waardoor alvleesklierkanker moeilijk te herkennen is. De symptomen dienen zich vaak pas aan als de ziekte vergevorderd of uitgezaaid is, en wanneer de tumoren tegen andere organen aandrukken. Het is dan niet meer goed te behandelen, waardoor de patiënt vaak nog maar enkele maanden te leven heeft. Driekwart van de patiënten komt in het eerste jaar na de diagnose te overlijden.

De late signalering van alvleesklierkanker is een belangrijke reden waarom de overlevingsstatistieken nauwelijks verbeteren. Een andere is de unieke omgeving van de tumoren, waardoor immuno- en chemotherapie er weinig vat op krijgt. Ongeveer 60 procent van de patiënten krijgt geen tumorgerichte behandeling, zegt Besselink. „Behandeling is vaak niet meer zinnig, of er heerst fatalisme. Vanwege de slechte overlevingscijfers leggen de patiënten zich er dan bij neer.”

Ingekapseld in bindweefsel

De alvleesklier is een langwerpig, plat orgaantje dat vlak achter de maag ligt. Het heeft twee belangrijke functies: het produceert de hormonen insuline en glucagon die samen de bloedsuikerspiegel in balans houden, en het levert via een kanaaltje enzymen aan de twaalfvingerige darm die helpen met de vertering. Wanneer een tumor naast het kanaaltje groeit, kan dit geblokkeerd raken en geelzucht veroorzaken: een van de weinige duidelijke symptomen die op alvleesklierkanker wijzen.

Ongeveer 21 procent van de diagnoses wordt toegeschreven aan roken. Naar schatting 9 procent hangt samen met een verhoogde bloedsuikerspiegel en 6 procent met overgewicht. Daarnaast is langdurig overmatig alcoholgebruik een risicofactor, en heeft 5 tot 10 procent van de diagnoses een erfelijke component. Onderzoekers vermoeden dat leefstijlfactoren een oorzaak kunnen zijn dat het aantal diagnoses in de Verenigde Staten en West-Europa licht aan het stijgen is. In Nederland krijgen per jaar 3.300 mensen de diagnose alvleesklierkanker – gemiddeld zo’n acht per dag. Ongeveer 2.800 patiënten overlijden ieder jaar aan de ziekte. Daarmee behoort alvleesklierkanker tot de kankersoorten met de hoogste sterfte in verhouding tot het aantal diagnoses.

De ziekte is niet alleen zo dodelijk omdat die vaak pas laat ontdekt wordt. Wat ook meespeelt, is dat de tumoren uitzonderlijk hardnekkig zijn, zegt assistant professor Elisa Giovannetti, die met haar lab aan het Amsterdam UMC de werking en resistentie van kankermedicijnen onderzoekt. „Alvleeskliertumoren ontstaan met relatief weinig genetische mutaties in vergelijking met andere soorten tumoren. Hierdoor produceren ze minder tumorspecifieke eiwitten, wat ze minder zichtbaar maakt voor het lichaamseigen immuunsysteem.” Het afweersysteem weet de tumorcellen daardoor niet goed op te ruimen, en ook therapieën die de afweer activeren, zoals immuuntherapie, slaan daardoor minder goed aan.

Ondanks dat alvleesklierkanker al bij een lage mutatiegraad kan ontstaan, laat het wel veel genetische variatie zien, zegt ze. De genetische mechanismen die tumorgroei stimuleren kunnen sterk verschillen per patiënt, en ook tussen populaties cellen binnen dezelfde tumor. Na een ogenschijnlijk effectieve behandeling met chirurgie, chemo- en immuuntherapie kunnen delen van de tumor hierdoor alsnog overleven en later terugkomen.

Essentieel voor de resistentie van alvleeskliertumoren is hun directe omgeving: het tumormicromilieu. Dat bestaat uit een dikke schil van bindweefsel met bloed- en lymfevaten, zenuwcellen en ondersteunende cellen en stoffen zoals collageen en fibroblasten – samen het stroma genoemd. Bij alvleesklierkanker is het stroma een van de belangrijkste redenen dat bestaande therapieën falen om de ziekte goed aan te pakken, zegt Jai Prakash, die in februari benoemd is tot hoogleraar advanced bioengineering and therapeutics aan het Radboudumc in Nijmegen.

„Het weefsel waaruit het stroma bestaat is vergelijkbaar met littekenweefsel. Wanneer je jezelf snijdt, en telkens de korst eraf krabt, dan krijg je een steeds groter litteken. Bij kanker gebeurt dit precies zo. De tumor veroorzaakt constant schade, waardoor een wond ontstaat die niet heelt en steeds meer bindweefsel creëert.” Omdat alvleesklierkanker relatief langzaam groeit, is de schil vaak hard en dik – soms tot wel 80 procent van de omvang van de tumor zelf.

„We realiseren ons de afgelopen jaren steeds beter dat het stroma functioneert als een soort barrière”, zegt Prakash. Het zorgt het ervoor dat zowel lichaamseigen immuuncellen als de meeste vormen van therapie de tumor niet meer kunnen bereiken, waardoor het lastig is ze te bestrijden. Door de stijfheid van het weefsel en de hoge interne druk bezwijken daarnaast de bloedvaten rondom de tumor. Die komt vervolgens zonder zuurstof te zitten en dat stimuleert de tumor tot agressieve groei en snellere uitzaaiing.

Bovendien kunnen stoffen uit het stroma zelf ook bijdragen aan de tumorgroei. Prakash: „Het is anders dan een normaal littekenweefsel. Het blijft niet alleen constant groeifactoren produceren, maar voedt de tumor ook met stofwisselingsproducten zoals melkzuur en vetten. Ook beïnvloedt het de celcommunicatie, wat verdere invloed heeft op de groei en de immuunrespons.”

Prakash begon vijftien jaar geleden al te werken aan een experimenteel middel om de stromabarrière af te breken en zo alvleesklierkanker vatbaarder te maken voor therapie. Helaas is het nog niet mogelijk patiënten hiermee te behandelen. „We ontdekten dat het stroma ontzettend variabel is. Elke patiënt heeft zijn eigen tumorschil met unieke eigenschappen, en het kan zelfs binnen een patiënt en per tumor verschillen. Pogingen om de patiënten als één groep te behandelen zijn daarom weinig effectief. Aan de andere kant blijkt het ook lastig de stroma’s van elkaar te onderscheiden en zo de verschillende soorten apart te behandelen.”

Prakash is op zoek naar biomarkers die kunnen helpen verschillende stroma’s te herkennen. Daarnaast heeft hij afgelopen jaar een Europese subsidie van 2,5 miljoen euro ontvangen om het effect van immunotherapie op alvleesklierkanker te onderzoeken. Daarbij maakt hij gebruik van geavanceerde, 3D-geprinte alvleeskliermodellen. „We combineren immuuncellen, vaatcellen en tumorcellen in een 3D-matrix, waarmee we de stijfheid van de schil kunnen nabootsen en de interactie tussen de verschillende cellen beter leren begrijpen. We cultiveren ze soms zelfs langer dan een maand, zodat we uitgebreid de effecten van medicatie kunnen testen. Een belangrijke vondst is dat wanneer we de stromale cellen ‘uitschakelen’, de tumorgroei duidelijk vertraagt en chemotherapie effectiever werkt.”

Alvleesklierkanker is een veelkoppig monster. Naast het creëren van het stroma, zijn tumoren in de alvleesklier ook uitzonderlijk goed in het binnendringen van het nabijgelegen zenuwstelsel. Ze vormen connecties met zenuwcellen, waarvan ze voedingsstoffen ontvangen die bijdragen aan de tumorgroei, zegt Giovannetti. In een van haar projecten kijkt ze samen met een collega naar hoe de tumoren op deze manier rugpijn veroorzaken. „Rugpijn komt vrij veel voor onder patiënten, en is geassocieerd met een slechtere prognose. We proberen oncologen en patiënten hiervan bewust te maken, en zijn samen met neurowetenschappers pijnmedicatie aan het testen die de interactie tussen tumor en zenuwcellen kan remmen.”

Voorbehandelen van vergroeide tumoren

Hoewel alvleesklierkanker lastig te behandelen blijft, is er in de afgelopen decennia toch een klein beetje winst in de overleving van alvleesklierkanker geboekt. Dat is vooral te danken aan het groeiende deel van de patiënten – momenteel zo’n 40 procent – dat ondanks de slechte vooruitzichten toch bereid is een therapie te ondergaan, zegt Marc Besselink. Sinds een aantal jaar is er een nieuwe combinatie chemotherapie beschikbaar, die ietwat betere resultaten geeft dan de voorgaande therapie. Maar, zegt hij, de meeste winst is te herleiden tot de ‘multimodale aanpak’, waarbij patiënten zowel een operatie als één of meerdere therapieën ondergaan.

Het loont bijvoorbeeld om patiënten voor de operatie al met chemo en bestraling te behandelen. Dat ontdekte hij met collega’s van de Dutch Pancreatic Cancer Group, een multidisciplinaire groep artsen die samen klinische studies naar nieuwe behandelingen tegen alvleesklierkanker opzetten. „In onze eerste studie zagen we dat het voorbehandelen van patiënten zonder uitzaaiingen hun vijfjaarsoverleving verdrievoudigde naar 20 procent. Dat is een enorme verbetering voor deze groep.”

Het wegsnijden van de tumor levert altijd het beste resultaat op, en verhoogt de kans om nog vijf jaar te overleven tot zo’n 15 procent. Maar vanwege de ligging van de alvleesklier is de operatie gecompliceerd en ingrijpend voor de patiënt. Bovendien komt slechts 10 tot 15 procent van de patiënten in aanmerking voor zo’n operatie. Omdat alvleesklierkanker relatief laat ontdekt wordt, zijn de tumoren vaak al gedeeltelijk of zelfs geheel vergroeid geraakt met een of meerdere aders die achter en om de alvleesklier heen lopen. Hierdoor wordt verwijdering te riskant of onmogelijk.

Rugpijn komt vrij veel voor onder patiënten, en is geassocieerd met een slechtere prognose

Door patiënten eerst te behandelen met chemo- en immunotherapie, kunnen deze vergroeide tumoren krimpen en zo soms alsnog operatief verwijderd worden, vertelt Besselink. „We testen dit onder andere in een vergelijkende studie, waar we Nederlandse chirurgen trainen om hun patiënten vooraf te behandelen. Hoewel het onderzoek nog loopt, zien we nu al dat ze mensen met lokaal vergevorderde alvleesklierkanker drie keer zoveel opereren als voorheen.”

In een vervolgstudie onderzoeken Besselink en zijn team of het ook mogelijk is immuun- en chemotherapie met zowel een operatie als lokale bestraling te combineren. Een zware combinatie, zegt Besselink, maar wel veelbelovend. In weer een andere studie onderzoekt zijn team of het ook mogelijk is om van de 60 procent mensen die geen behandeling neemt, een deel alsnog succesvol te behandelen. Met elke stap hoopt hij zo een paar procent winst in de vijfjaarsoverleving op de ziekte te boeken.

De multimodale aanpak gaat daar zeker bij helpen, verwacht Besselink. „Therapieën slaan wisselend aan bij verschillende subtypes van alvleesklierkanker. Door therapieën te combineren, creëer je de garantie dat er sowieso iets werkt, maar het liefst zou je vooraf met behulp van genetisch onderzoek al een beeld willen krijgen van de tumoren, en zo een geschikte behandeling kiezen.” Volgens Besselink is deze personalisatie van therapieën een belangrijke volgende stap in het onderzoek. „Het vereist wel wat nuance. Momenteel zijn er nog niet voldoende soorten middelen om effectief te kunnen variëren.”

Vaccins en combinatietherapieën

Dat er nog weinig middelen tegen alvleesklierkanker beschikbaar zijn, ligt niet enkel aan de weerbarstigheid van de tumoren. Farmaceuten besteden namelijk weinig aandacht aan de ziekte, zegt Jai Prakash. Hoewel de sterfte hoog is, „zijn er relatief weinig mensen die de ziekte krijgen. De doelgroep waaraan je het middel mogelijk kan verkopen is hierdoor kleiner dan bijvoorbeeld bij melanoom of borstkanker. Daarnaast zijn er al verschillende experimentele medicijnen stukgelopen op alvleesklierkanker. Het aantonen van de werking kost al snel twintig tot dertig miljoen euro, en momenteel durven veel farmaceuten het niet aan om dat te investeren.”

Toch worden er een aantal nieuwe, kansrijke middelen onderzocht. Een daarvan is het KRAS-inhibitorvaccin. KRAS is een eiwit dat werkt als een schakelaar voor celgroei. In een kwart van alle kankers staat deze schakelaar permanent aan, en bij alvleesklierkanker heeft zelfs 90 procent van de tumoren een KRAS-mutatie. Dat maakt het eiwit een aantrekkelijk doelwit voor therapie. Het nieuwe vaccin bevat korte eiwitten (peptiden) die immuuncellen helpen KRAS aan te vallen, en zo de ziekte tegen te gaan.

Veel van de andere nieuwe middelen richten zich ook op het immuunsysteem, zoals de dendritische celtherapie die wordt ontwikkeld aan het Erasmus MC. Dendritische cellen zijn immuuncellen de andere afweercellen (T-cellen) kunnen leren welk doelwit ze moeten aanvallen, door stukjes eiwit aan hun oppervlak te presenteren. Onderzoekers halen de dendritische cellen uit het lichaam van de patiënt, en ‘trainen’ ze in het laboratorium in de herkenning van de tumor. Vervolgens geven ze de geactiveerde dendritische cellen terug aan de patiënt. „Hiermee willen we het immuunsysteem activeren de eiwitten op de kankercellen te herkennen en deze op te ruimen”, zegt oncologisch chirurg Nigel Kooreman.

Een voordeel van de nieuwe behandeling is dat die gezonde cellen zoveel mogelijk ongemoeid laat, en daardoor minder ernstige bijwerkingen heeft, zegt Kooreman. Maar net als bij andere immuungebaseerde therapieën is er een lastige barricade: het stroma. De dendritische celtherapie zou daarom waarschijnlijk het beste werken als onderdeel in een multimodale therapie. „In een nieuwe studie willen we onze behandeling geven aan patiënten die net geopereerd zijn. Vanwege de operatie is het stroma beschadigd, waardoor we verwachten dat de immuuncellen hopelijk makkelijker de overgebleven restjes tumor en beginnende uitzaaiingen kunnen opruimen.”

Het grootste deel van de patiënten kan niet meer geopereerd worden en heeft al uitzaaiingen. Voor deze groep onderzoekt Kooremans team of dendritische celtherapie gecombineerd kan worden met chemotherapie en een lokale behandeling, zoals aanvullende medicijnen die het stroma kapot maken.

Breder medicijnarsenaal

Een doorbraak in het vinden van één effectief middel tegen alvleesklierkanker lijkt voorlopig niet waarschijnlijk. Daarvoor is de ziekte biologisch te complex: tumoren verschillen genetisch van elkaar, verschuilen zich achter een dicht stroma, beïnvloeden hun micro-omgeving en reageren wisselend op therapie. Hierdoor laat het zich moeilijk vangen in een enkele strategie. Tegelijkertijd helpt inzicht in deze complexiteit om te zien waar alsnog vooruitgang te boeken valt. Door operaties te combineren met chemo-, immuun- en gerichte therapieën, en behandelingen beter af te stemmen op tumor en patiënt, ontstaat langzaam meer grip op de ziekte, en wordt het mogelijk om de overlevingskans van patiënten stukje bij beetje te verhogen.

Kooreman hoopt dat deze trend doorzet, onder andere door het aantal mogelijke combinaties van therapieën uit te breiden. „We moeten ons arsenaal verbreden en doen er daarom alles aan om meer nieuwe behandelmethoden in de onderzoekspijplijn te krijgen”, zegt hij. „Wanneer je een patiënt met alvleesklierkanker het slechte nieuws moet vertellen, en je de slechte prognose en uitkomsten met ze bespreekt, dan wil je ze meer kunnen bieden dan wat nu mogelijk is.”

Lees het hele artikel