AI helpt in de strijd tegen superbacteriën: dit is hoe computers nieuwe antibiotica bedenken

Generatieve AI is niet enkel nuttig om mails op te stellen of leuke plaatjes te genereren. Onderzoekers van de University of Pennsylvania hebben de technologie ingezet om een van de grootste problemen van onze tijd aan te pakken: de toenemende resistentie van bacteriën tegen antibiotica.

Antibiotica zijn chemische stoffen die bacteriën doden door hun groei te stoppen of hun celwand te beschadigen. Maar een klein percentage bacteriën overleeft, en geeft de genen die dit mogelijk maken door aan hun nakomelingen. Zo ontstaan stammen waar antibiotica geen vat meer op hebben. Dit noemen we antibioticaresistentie.

Hier komen de zogenoemde antimicrobiële peptiden, of kortweg AMP’s, in beeld. Dit zijn kleine, eiwitachtige moleculen die de natuur zelf al gebruikt als verdediging. Cesar de la Fuente-Nunez, een van de onderzoekers achter de studie, legt in een interview aan Scientias.nl uit: “Antimicrobiële peptiden zijn korte eiwitten die veel organismen van nature aanmaken als onderdeel van hun immuunsysteem. Ze maken gaten in bacteriële membranen of verstoren vitale processen, waardoor het moeilijker wordt voor bacteriën om resistentie te ontwikkelen. Ze zijn bovendien relatief klein en aanpasbaar, zodat we ze kunnen modificeren om hun werkzaamheid en veiligheid te verbeteren.”

Kort gezegd: AMP’s werken als natuurlijke prikkers die gaatjes maken in de buitenkant van bacteriën, waardoor die lek raken en sterven. En omdat ze anders werken dan gewone antibiotica, hebben bacteriën er nog geen trucjes tegen ontwikkeld.

Hoe bedenkt AI nieuwe medicijnen?
Het AI-systeem dat de onderzoekers ontwikkelden, AMP-Diffusion, lijkt een beetje op de tools die we kennen om afbeeldingen of tekst te genereren, zoals DALL-E of ChatGPT. In plaats van pixels of woorden leert AMP-Diffusion echter de ‘taal’ van deze peptiden. Het bestudeert duizenden bestaande AMP’s en ontdekt patronen die ze effectief maken. Daarna bedenkt het nieuwe varianten, soms op manieren die wetenschappers zelf nooit hadden kunnen verzinnen.

De la Fuente-Nunez: “Zie het als een kunstprogramma dat de ‘taal’ van effectieve antibiotica heeft geleerd. In plaats van pixels leert het patronen in bekende antimicrobiële peptiden en vervolgens “beeldt” het zich nieuwe uit die bij die patronen passen, terwijl wij het sturen naar gewenste eigenschappen (zoals activiteit en lage toxiciteit). Daarna filteren en testen we de meest veelbelovende ontwerpen in het lab.”

Pranam Chatterjee, die mee aan het algoritme werkte, gaat dieper in op de technische kant: “AMP-Diffusion maakt gebruik van een proces dat latente diffusie wordt genoemd. Dit is hetzelfde algoritme dat ten grondslag ligt aan de meeste systemen die afbeeldingen genereren (zoals DALL-E 2). In AI-termen is diffusie het wiskundige proces waarbij je eerst een invoer ‘corrumpeert’ of vernietigt, en vervolgens een neuraal netwerk traint om die weer te reconstrueren. Zo kun je altijd vanuit een ‘ruisachtig’ startpunt iets betekenisvols genereren.”

In het onderzoek genereerde de AI op deze manier maar liefst 50.000 mogelijke kandidaten. Uit 46 die de onderzoekers in het lab maakten en testten, doodden er 35 daadwerkelijk bacteriën, waaronder gevaarlijke types zoals MRSA (een stafylokokbacterie die resistent is tegen veel antibiotica) en bacteriën die darmproblemen veroorzaken.

Wat maakt deze aanpak uniek?
Eerdere AI-toepassingen in dit veld keken vaak naar bestaande stoffen of voorspelden hoe bekende moleculen zouden werken. Deze methode gaat een stap verder: ze creëert helemaal nieuwe peptiden. Zoals De la Fuente-Nunez uitlegt: “De meeste eerdere studies doorzochten bestaande bibliotheken of voorspelden activiteit voor bekende moleculen. De aanpak die wij hier beschrijven is generatief: hij creëert volledig nieuwe peptide-sequenties, waarna we ze selecteren met onze activiteit- en veiligheidsfilters vóór synthese.”

Succes in het lab en bij muizen
De tests gingen verder dan alleen petrischaaltjes. Twee topkandidaten werden getest op muizen met infecties. Het resultaat? Ze verminderden het aantal bacteriën met 99 tot 99,7 procent. Dat is net zo goed als bestaande antibiotica zoals polymyxin B en levofloxacin.

De la Fuente-Nunez noemt dit een mijlpaal: “Het is een belangrijke proof of concept. Twee van onze door AI ontworpen verbindingen verminderden gevaarlijke A. baumannii-huidinfecties bij muizen met effecten die vergelijkbaar zijn met standaardantibiotica zoals polymyxine B en levofloxacine. Dat toont aan dat AI geneesmiddelachtige moleculen kan genereren met echt therapeutisch potentieel, maar het is nog steeds een vroege, preklinische stap.” Belangrijk is dat deze stoffen ook veilig lijken voor menselijke cellen. Ze doden bacteriën zonder onze eigen cellen te veel te schaden.

Waarom dit zo dringend is
Antibioticaresistentie is geen ver-van-mijn-bedshow. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) sterven er jaarlijks 1,3 miljoen mensen aan infecties die niet meer te behandelen zijn. Bij nog eens 5 miljoen mensen speelt resistentie een indirecte rol bij hun overlijden.

De la Fuente-Nunez: “Resistente infecties verspreiden zich sneller dan ons vermogen om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Met traditionele ontdekking kan het jaren duren om slechts één levensvatbare kandidaat te vinden. AI kan die tijdlijn verkorten door een enorme chemische ‘ideeënruimte’ in uren tot weken te verkennen, kandidaten voor te stellen die passen bij wat de biologie nodig heeft—en ons toe te laten experimenten te focussen waar ze het meest waardevol zijn.”

De weg naar de apotheek is nog lang
Natuurlijk is dit geen wonderoplossing. Voordat deze stoffen bij mensen kunnen worden getest, moet er nog veel gebeuren. Er zijn tal van extra veiligheidstesten, onderzoeken naar werking en meerdere klinische fases nodig. De la Fuente-Nunez vat het samen: “Er is nog een lange weg te gaan.” De onderzoekers delen hun AI-systeem desalniettemin met wetenschappers wereldwijd, in de hoop dat dit de ontwikkeling van nieuwe antibiotica versnelt.