Met een gezonde zwezerik leef je langer, laat AI zien

Decennialang al geldt de thymus – ook wel zwezerik genoemd – als een orgaan dat na de jeugd langzaam verschrompelt en dan weinig betekenis meer heeft. Maar nieuw onderzoek van Hugo Aerts, hoogleraar kunstmatige intelligentie in de geneeskunde, zet die gedachte op zijn kop. In het wetenschappelijke tijdschrift Nature verschijnen deze week twee artikelen met een belangrijke boodschap: wie een ‘jonge’ thymus heeft, lijkt veel minder kans te hebben op ernstige ziekten én reageert zelfs beter op immunotherapie bij kanker. De zwezerik heeft wél betekenis.

Het is 2022, vlak voor Kerst, als Hugo Aerts in de Verenigde Staten de eerste resultaten ziet van zijn onderzoek naar de thymus. Hij is hoogleraar aan zowel Harvard University als Maastricht University. Hij kijkt naar de analyses op zijn computerscherm. Dit kan niet waar zijn, denkt hij. Het effect is te sterk, te consequent. Klopt dit wel? Laten we dit goed uitzoeken, zegt hij tegen zijn team. Er komt een proces op gang waarin dertig wetenschappers in Boston, Maastricht, Aarhus en Londen de data jarenlang doorploegen en controleren. 

Steeds opnieuw zien ze hetzelfde patroon. De thymus, een klein orgaan vlak achter het borstbeen, blijkt ook ná de kindertijd een rol te spelen in het immuunsysteem. Bij de meeste mensen krimpt het orgaan geleidelijk en lost het op in vetweefsel. Maar niet bij iedereen, bij anderen blijft de thymus langer gezond, zelfs tot op late leeftijd. Op CT-scans kunnen radiologen zien hoeveel thymusweefsel nog aanwezig is, maar dat vereist wel een getraind oog en enorm veel tijd.

Het AI-model van Aerts kan nauwkeuriger en gedetailleerder inzoomen. In een paar dagen tijd kan de software dertigduizend scans doorlichten. Eerst lijkt het verband vooral te gelden bij kanker: patiënten met een relatief ‘jonge’ thymus reageren duidelijk beter op immunotherapie. Maar wanneer Aerts en zijn collega’s dezelfde methode toepassen op grote bevolkingsstudies, blijkt het effect nog breder. Ook bij verder gezonde mensen hangt een ‘jongere’ thymus samen met minder ziekte en een lagere kans om vroegtijdig te overlijden.

Daarmee lijkt een orgaan dat lange tijd als overbodig werd gezien een sleutel te bevatten tot beter begrip van ziekte, veroudering en de werking van immunotherapie, vertelt Hugo Aerts via een videoverbinding vanuit Boston. Hij spreekt voorzichtig over een mógelijke wetenschappelijke doorbraak, maar benadrukt dat er nog veel onderzoek nodig is. Tegelijk hoopt hij dat deze studies artsen en wetenschappers wakker zullen schudden over het bijna vergeten orgaan dat de hoofdrol speelt in zijn onderzoek.

In de studie hadden mensen met een relatief gezonde thymus ongeveer vijftig procent minder kans om te overlijden dan mensen bij wie het orgaan sterk verouderd was. Omgerekend naar absolute cijfers: van elke honderd mensen met een sterk verouderde thymus overlijden er in twaalf jaar ongeveer 26, tegenover ongeveer 13 van de honderd mensen met een relatief gezonde thymus – grofweg de helft minder. Met zichtbaar enthousiasme vertelt hij over het onderzoekswerk dat nu heeft geleid tot twee artikelen in Nature.

Wat was de grootste verrassing uit de onderzoeken?

„Mensen met een gezonde thymus hadden ongeveer 50 procent minder kans om vroegtijdig te overlijden. Voor sterfte aan hart- en vaatziekten zagen we zelfs een verschil van ongeveer 63 procent. En de kans om longkanker te ontwikkelen bleek 36 procent lager bij mensen met een gezonde thymus. We zijn in de oncologie begonnen en pas daarna besloten we de data erbij te nemen van twee grote bevolkingsstudies. Daarvoor gebruikten we de gegevens van 25.000 volwassenen uit een grote Amerikaanse longkankerscreeningsstudie en meer dan 2500 deelnemers uit de Framingham Heart Study. Dat was best spannend: we hadden geen idee wat we konden verwachten. Toen we uiteindelijk de resultaten zagen, dachten we: wauw, dit werkt veel beter dan we hadden voorspeld.”

Uw AI-model kijkt naar hoe de thymus eruitziet op CT-scans. Maar zegt het uiterlijk van het orgaan ook echt iets over hoe goed het functioneert?

„We trainen het AI-model van tevoren: daarvoor gebruiken we duizenden CT-scans. Radiologen helpen daarbij om het algoritme te leren hoe een gezonde thymus eruitziet op een scan. Op basis daarvan kan de AI automatisch een gezondheidsscore geven voor de thymus.”

AI kan in grote datasets allerlei patronen vinden. Hoe voorkomt u dat zo’n algoritme statistische toevalligheden oppikt die biologisch eigenlijk niets betekenen?

„Omdat we ook controleren of die gezondheidsscore biologisch klopt. We zien bijvoorbeeld dat mensen met een jongere thymus op de scan ook meer diverse afweercellen in hun bloed hebben. Dat suggereert dat de score op de scan ook echt iets zegt over de werking van het immuunsysteem.”

Maar wat is hier de kip en wat het ei? Is het orgaan zelf belangrijk voor de gezondheid, of is een gezonde thymus vooral een teken van mensen die sowieso gezonder zijn?

„Onze studie is een observatiestudie, dus we laten in eerste instantie een verband zien. We proberen zoveel mogelijk te corrigeren voor andere factoren, zoals leeftijd, geslacht, roken en gewicht. In de kankerstudie corrigeren we ook voor tumortype en stadium. Zelfs na al die correcties blijft het verband stevig overeind.”

Zelfs binnen een cohort van zware rokers lijkt een gezonde thymus samen te hangen met bijna de helft minder longkanker. Hoe verklaart u dat?

„Dat weten we nog niet. Wat doen zij goed? Misschien eten ze gezonder, of zijn ze ondanks het roken altijd heel actief gebleven. We weten dat mensen met een gezonde thymus meer soorten T-cellen in hun bloed hebben. Een mogelijke verklaring is dus dat een sterker immuunsysteem beginnende tumoren beter kan opsporen en onder controle kan houden. Dat zou ook kunnen verklaren waarom patiënten met een gezondere thymus in onze studie beter reageren op immunotherapie.”

Suggereert u daarmee dat een gezonde thymus het immuunsysteem aanspoort om vroege kankercellen op te ruimen?

„Dat zou kunnen, ja. In de oncologie bestaat al langer de hypothese dat het immuunsysteem niet alleen infecties bestrijdt, maar ook helpt om kankercellen op te ruimen voordat ze uitgroeien tot een tumor. Onze bevindingen sluiten daar goed bij aan.”

Kunnen medische behandelingen zelf ook invloed hebben op de thymus en daarmee op het ziekteverloop?

„We proberen dat mechanisme op dit moment te ontrafelen in een nieuwe studie van patiënten met longkanker die radiotherapie krijgen. Bij die patiënten wordt ook de thymus meebestraald. Onbedoeld natuurlijk, de straling moet de tumor raken, maar gaat dóór de thymus heen naar de tumor. Bij die patiënten zien we dat ze vaker uitzaaiingen krijgen. Schade aan de thymus lijkt dus het immuunsysteem te verzwakken. Nogmaals: het zijn vroege resultaten, maar we denken dat ze heel belangrijk zijn, omdat de behandeling zo aangepast kan worden dat de thymus wordt ontzien.”

Denkt u dat uw ontdekkingen de behandeling van kanker in de toekomst gaan veranderen?

„Ik moet daarover eerlijk zijn, we staan nog maar aan het begin. Nu kijken artsen nog vooral naar eigenschappen van de tumor om in te schatten of hun patiënt in aanmerking komt voor immunotherapie. Het is niet ondenkbaar dat artsen in de toekomst ook kijken naar de conditie van de thymus. Technisch is het niet moeilijk. In principe zou je met een CT-scan relatief eenvoudig kunnen inschatten hoe goed het immuunsysteem van een patiënt nog functioneert. En ook kankerscreening zou in de toekomst gerichter ingezet kunnen worden. Je zou ervoor kiezen om alleen mensen met een verouderde thymus te screenen, niet de groep met een relatief gezonde thymus.”

En gaat kunstmatige intelligentie daarin een sleutelrol spelen?

„Ja, dat denk ik zeker. AI is een soort discovery engine: het kan patronen zien in enorme hoeveelheden medische data die een mens nooit allemaal tegelijk kan analyseren. In onze studie laten we bijvoorbeeld zien dat de gezondheidsscore van de thymus met AI nauwkeuriger te bepalen is dan wanneer een radioloog dat handmatig doet. Daardoor kun je veel sneller verbanden ontdekken tussen scans en ziekte. Dat opent de deur naar veel meer van dit soort studies.”