Vrouwelijke klonen gemaakt uit het bloed van mannelijke muizen

Met behulp van een DNA-bewerkingstechniek hebben biologen het geslacht van mannelijke muizenembryo’s veranderd zodat er gezonde vrouwtjes ontstonden. Deze prestatie kan van groot belang zijn voor het behoud van bedreigde diersoorten.

Mannelijke muizenembryo’s veranderden in vrouwtjes dankzij een procedure waarbij biologen hun Y-chromosoom verwijderden. Het lukte de onderzoekers om zo gezonde en vruchtbare vrouwelijke en mannelijke muizen te creëren, die beide klonen van de vader zijn.

‘We beseften dat we het geslacht konden veranderen door de Y-chromosomen direct na de bevruchting te verwijderen’, zegt biotechnoloog Takashi Ishiuchi van de Universiteit van Yamanashi in Japan. ‘Het is in feite een geslachtsomkering.’

LEES OOK

Een zeer serieuze kieswijzer voor de aanschaf van een robotbutler

Een huishoudrobot die – mogelijk – in staat is de vaatwasser in te ruimen of de boel aan kant te maken, koop je tegenwoordig voor minder dan de pr ...

Deze methode kan van pas komen bij het behoud van diersoorten. Sommige soorten staan zo dicht bij uitsterven dat er alleen nog maar een of enkele mannetjes over zijn. Als het lukt zowel mannelijke als vrouwelijke klonen van een dier te maken, kunnen deze zich vervolgens seksueel voortplanten om de soort voort te zetten. De individuen zijn dan wel uiterst nauw verwant aan elkaar.

Voortplanting zonder seks

Bij dieren die zich seksueel voortplanten, kan het verdwijnen van mannetjes of vrouwtjes het einde betekenen voor een populatie of soort. Sommige soorten kunnen echter overschakelen op aseksuele voortplanting. De grijze zoetwaterpoliep kan bijvoorbeeld nieuwe organismen afsplitsen. Andere dieren, zoals hagedissen, wandelende takken en haaien, kunnen overstappen op zogenoemde parthenogenese. Daarbij kunnen onbevruchte eicellen zich ontwikkelen tot een nieuw dier. Dit levert nakomelingen op die klonen van de ouder zijn en hetzelfde geslacht hebben. Om in het laboratorium klonen te maken, zoals het schaap Dolly, gebruiken wetenschappers een soortgelijk proces.

Enkele dieren, zoals het visje Trimma okinawae uit de familie van grondels, kunnen van geslacht veranderen om ervoor te zorgen dat de seksuele voortplanting kan doorgaan. Geïnspireerd door deze kleurrijke zeevissen bedachten Ishiuchi en zijn collega’s een methode om het geslacht van een gekloond mannelijk embryo te veranderen.

Y-CUT

Bij sommige pogingen om mannelijke muizen te klonen is bij toeval een vrouwtje ontstaan toen het mannelijke geslachtschromosoom Y verdween. Het muizenembryo hield daardoor slechts één X-chromosoom over (ook wel XO genoemd), in plaats van een XY-paar.

Ishiuchi en zijn collega’s ontwikkelden een techniek genaamd Y-CUT, gebaseerd op de DNA-bewerkingsmethode CRISPR, om het Y-chromosoom op betrouwbare wijze uit mannelijke muizenembryo’s te verwijderen. Eerst verwijderden ze het DNA uit eicellen van muizen. Vervolgens brachten ze DNA uit de bloedcellen van een mannelijke muis over in die DNA-loze eicellen. Deze techniek heet somatische celkernoverdracht. De biologen behandelden een deel van de embryo’s met Y-CUT en brachten ze over naar vrouwelijke surrogaatmuizen.

Alle muizen die na de toepassing van Y-CUT werden geboren, waren vrouwelijke klonen. Ze waren genetisch identiek aan hun vader, met als enige verschil dat ze het Y-chromosoom misten. Andere nakomelingen, bij wie Y-CUT niet was toegepast, waren allemaal mannelijke klonen. ‘We noemen dit dual-sex cloning’, zegt reproductiespecialist Shogo Matoba van het Japanse RIKEN BioResource-onderzoekscentrum.

Vrouwelijke vader

‘Het was een heel bijzonder moment toen we de vadermuis aan zijn klonen voorstelden’, zegt Ishiuchi. ‘Hij kon de vrouwelijke versie van zichzelf zien, wat net sciencefiction lijkt.’

De klonen waren vruchtbaar en toen ze met elkaar paarden, brachten ze gezonde nakomelingen voort. ‘Dit betekent dat er seksuele voortplanting op gang is gekomen vanuit één enkel mannelijk genoom’, zegt Matoba. ‘De jongen hebben het tot nu toe al meer dan een jaar volgehouden zonder duidelijke afwijkingen.’

Uitgestorven soorten

Ishiuchi hoopt dat de Y-CUT-techniek kan helpen om ernstig bedreigde diersoorten te herstellen. Mogelijk kan de methode zelfs uitgestorven diersoorten terugbrengen, waarvan alleen nog bevroren weefsel in celbanken bestaat. ‘Het zou enorm waardevol zijn als dit ook bij andere diersoorten dan muizen lukt’, zegt celtechnoloog Teruhiko Wakayama, die eveneens verbonden is aan de Universiteit van Yamanashi maar niet betrokken was bij het onderzoek.

Biotechnoloog Ben Novak van de natuurbeschermingsorganisatie Revive & Restore, die werkt aan het klonen van bedreigde diersoorten zoals het Przewalski-paard en de zwartvoetbunzing, denkt er net zo over. ‘Ze leggen de basis voor een toekomst waarin we chromosomen kunnen bewerken. Dit kan in veel gevallen belangrijk zijn voor het behoud van diersoorten’, zegt hij.

Vruchtbaar zonder Y-chromosoom

In een eerder onderzoek werden ook al mannelijke en vrouwelijke klonen gegenereerd uit een mannelijke embryonale stamcellijn van muizen. Daarbij gebruikten de onderzoekers echter een methode die waarschijnlijk niet bij andere soorten zal werken. De nieuwe techniek van kernoverdracht van somatische cellen is daarentegen wel succesvol bij veel zoogdiersoorten en werkt zowel met levend als met bewaard donormateriaal.

Een probleem is wel dat een vrouwelijke XO-muis gezond en vruchtbaar is, terwijl dit bij veel andere soorten niet het geval is. ‘Nakomelingen waarbij het Y-chromosoom verwijderd is, zijn bij mensen en paarden onvruchtbaar. Waarschijnlijk geldt dit ook voor veel in het wild levende diersoorten’, zegt reproductiebioloog Linda Penfold van SEZARC, een Amerikaanse organisatie voor het behoud van bedreigde soorten. Ze zegt ook dat er ethische bezwaren kunnen zijn tegen het fokken van dieren waarbij het Y-chromosoom weggehaald is.

Ishiuchi erkent dit, maar wijst op een onderzoek waaruit blijkt dat een medicijn genaamd Reversine ervoor kan zorgen dat XO-cellen een tweede X-chromosoom krijgen. In combinatie met Y-CUT zou dit medicijn kunnen leiden tot vruchtbare vrouwtjes bij een breder scala aan soorten.

Genetische variatie

Penfold waarschuwt dat het fokken met klonen van één enkel dier genetische problemen kan veroorzaken. ‘Er is een gebrek aan genetische diversiteit. Dat is van cruciaal belang voor gezonde populaties’, zegt ze.

Novak staat positiever tegenover dit aspect. ‘Seksuele voortplanting met één individu is in ieder geval beter dan helemaal geen seksuele voortplanting’, zegt hij.

Hij voegt eraan toe dat we er nu alles aan moeten doen om dergelijke technieken nooit te hoeven gebruiken. ‘Hoewel ze heel goed zijn, geeft het gebruik ervan aan dat je in een situatie bent beland die zo nijpend is dat je geslachtsomkering nodig hebt’, zegt hij.

Penfold is het ermee eens dat bescherming van leefgebieden en het terugdringen van de jacht veel effectiever zullen zijn voor het behoud van soorten dan dit soort DNA-technieken.