‘Dat kinderkanker niet te voorkomen is, vind ik te kort door de bocht’

2 uren geleden 2

Onderweg naar zijn lab in het Prinses Máxima Centrum loopt Ruben van Boxtel langs de bibliotheek, waar kinderen met kanker kunnen lezen, les krijgen en met speelgoedmicroscopen kunnen spelen. De meeste fundamentele onderzoekers staan ver van de patiënt, maar Van Boxtel niet. Hij geeft regelmatig rondleidingen aan jonge patiënten en ouders, en gaat langs op basisscholen om over zijn werk te praten. De kinderen zijn een belangrijke inspiratiebron voor hem. „Kinderen stellen vaak de beste vragen. Ze proberen echt door te dringen tot de kern van de zaken en blijven constant ‘waarom, waarom, waarom’ vragen.”

Eén zo’n waarom-vraag staat centraal in zijn onderzoek: waarom krijgen kinderen eigenlijk kanker? Ze zijn jong, hebben nog weinig mutaties door leefstijl en veroudering, en toch ontstaan bepaalde vormen van kanker relatief vaak. Bovendien lopen kinderen die genezen een verhoogd risico op een tweede kanker, door de schadelijke effecten van chemotherapie. Het liefst wil hij beide vormen van kanker voorkomen, zegt Van Boxtel, die maandag zijn oratie houdt als hoogleraar genoombiologie van stamcellen aan de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht.

Waarom richt je je op stamcellen?

„Kanker ontstaat meestal niet door één mutatie in het dna, maar door een opeenstapeling van meerdere veranderingen. Stamcellen draag je je hele leven met je mee, en vormen de oorsprong van allerlei andere cellen zoals huidcellen en immuuncellen. Daarom denken onderzoekers dat mutaties in stamcellen aan de basis staan van kanker.”

Geldt dat dan ook voor kinderen?

„Mutaties zijn zeker belangrijk voor het ontstaan van kanker bij kinderen, maar niet voldoende. Als we bloedstamcellen van gezonde ouderen vergelijken met die van leukemiepatiënten van dezelfde leeftijd, dan zie je dat er evenveel mutaties in het genoom zitten. Ze hebben dus genoeg leeftijdsgebonden mutaties om leukemie te krijgen. Maar bij kinderen met leukemie zien we juist dat er veel meer mutaties zitten in de tumorcellen dan in de stamcellen van gezonde leeftijdsgenoten.”

Naast mutaties zijn er dus ook andere factoren?

„Ja. De afgelopen jaren wordt steeds duidelijker dat we vanaf de geboorte al vol zitten met gemuteerde cellen. Onze huid bestaat bijvoorbeeld uit patches van gekloonde cellen die allemaal mutaties hebben in belangrijke genen. Eén op de honderd kinderen heeft mutaties die leukemie kunnen aandrijven, maar slechts één procent daarvan krijgt daadwerkelijk de ziekte. Het overgrote deel van de kinderen met de mutaties ontwikkelt het niet, dus moeten we de waarom-vraag van kanker eigenlijk omdraaien. Waarom krijgen we niet allemaal al heel vroeg in ons leven kanker? Er is iets wat dat tegenhoudt, en het is belangrijk om dat te achterhalen.”

Wat zou dat kunnen zijn?

„In ons onderzoek kijken we naar kanker als een evolutionair proces. Voor evolutie heb je twee dingen nodig: variatie, in de vorm van mutaties in de cellen, en vervolgens de selectie op die varianten. Waarschijnlijk is die selectie een stuk belangrijker dan gedacht. Hoe die selectie werkt is een groot vraagstuk, maar er bestaan interessante theorieën. Zo suggereert de Britse onderzoeker Mel Greaves dat het immuunsysteem een rol speelt. Doordat het immuunsysteem nog niet volledig geactiveerd wordt tijdens de geboorte, zouden kwaadaardige cellen de ruimte krijgen om te groeien.”

Hoe onderzoek je dit?

„Het probleem is dat de kinderen die in ons ziekenhuis komen al kanker hebben. Om te onderzoeken wanneer en waarom kanker is ontstaan, moeten we eigenlijk terug in de tijd, en daarvoor gebruiken we het dna als een soort historisch archief. In individuele tumorcellen kun je alle mutaties terugvinden die sinds de eerste celdeling zijn ontstaan.

„Zo proberen we kenmerkende mutatiepatronen te identificeren, die kunnen functioneren als handtekeningen van de oorzaak. We hebben bijvoorbeeld laten zien dat bepaalde darmbacteriën heel specifieke schadepatronen veroorzaken. Als je dat patroon terugziet in tumoren, kun je concluderen dat die bacterie een rol heeft gespeeld. De meeste mutaties hebben geen effect op het functioneren van cellen, maar kunnen wel dienen als ‘klok’. Ze zeggen iets over de volgorde van mutaties, en kunnen laten zien wanneer een bepaalde kwalijke mutatie plaatsvond.

„Als je deze analyse uitvoert op meerdere cellen uit een tumor en de bevindingen vervolgens combineert, kun je een stamboom maken: welke cellen zijn verwant, welke mutaties kwamen eerst, en wanneer in het leven van de patiënt is de tumor ontstaan.”

Kun je daarmee ook zien wat de oorzaak van een specifieke tumor is?

„Ja, we zien wanneer in het leven van de patiënt de voorlopers van kanker zijn ontstaan, en bestuderen de factoren die hierin mogelijk een rol spelen. Vorig jaar publiceerden we een artikel waarin we lieten zien dat het dna van de foetus beschadigd kan raken wanneer de moeder wordt blootgesteld aan chemotherapie tijdens de zwangerschap. Daarnaast onderzochten we kinderen die een tweede kanker kregen door chemotherapie. We zagen de ‘handtekening’ van de therapie terug in de mutaties die verantwoordelijk waren voor de nieuwe kanker.”

Jullie kijken ook naar de late effecten van behandeling. Waarom is dat zo belangrijk?

„De overlevingskans bij kinderkanker is gelukkig hoog, 90 tot 98 procent bij lymfeklierkanker, bijvoorbeeld. Maar voor mensen die als kind kanker hebben overleefd, is een tweede kanker die kan ontstaan door chemotherapie de belangrijkste doodsoorzaak. Sommige chemomedicijnen leiden tot meer schade dan andere, daarom onderzoeken we de schadelijkheid van verschillende therapieën en kijken we of ze te vervangen zijn.

„Daarnaast zijn we op zoek naar mutaties waarmee we een tweede kanker vroegtijdig kunnen opsporen. Hiermee zouden we alle kinderen die kanker hebben overleefd kunnen screenen, en zo kijken welke kinderen meer risico lopen en hen mogelijk eerder behandelen.”

Denk je dat in de toekomst ook de ‘eerste’ vorm van kinderkanker te voorkomen zal zijn?

„Veel mensen, en ook wetenschappers, zeggen dat kinderkanker niet te voorkomen is, maar dat vind ik te kort door de bocht. We weten nog te weinig om zulke aannames te doen. Mogelijk kunnen we beschermende factoren vinden. Je ziet dat wanneer mensen stoppen met een chemokuur of roken, de kans op kanker de jaren daarna weer afneemt. Blijkbaar is herstel mogelijk. Zijn er misschien stamcellen met extra beschermende eigenschappen, die beschadigd dna weer kunnen herstellen?”